La Catedral de Granada tuvo dos proyectos arquitectónicos, quizá tres. El primero, en 1506, el diseño tardogótico —«toledano», de cabecera poligonal con cinco naves— de Enrique Egas (†¿1534?). El segundo —según una hipótesis muy plausible— un proyecto tardogótico de 1509 basado en el modelo arquitectónico de cabecera recta de la Catedral de Seviila. El tercer proyecto arquitectónico —renacentista, «a lo romano»— es de Diego de Siloe (h. 1495-1563) de 1528. Este definitivo proyecto siloesco —con la colaboración del arzobispo Pedro Ramiro de Alba (1526-1528)— está ligado a la situación religiosa y política y a la decisión de Carlos I de hacer de la sede catedralicia de Granada el mausoleo dinástico de la nueva monarquía de los Austrias.
PRIMER PROYECTO: ENRIQUE EGAS,1506
En 1505 presenta Egas los planos del primer proyecto, bajo la supervisión del cardenal Cisneros (1436-1517), confesor de la reina; incluían, además del templo funerario de la capilla real, las trazas de la Catedral, de cabecera poligonal con cinco naves. Fue Egas (h. 1455–¿1534?) un arquitecto español arcaizante muy apegado a las fórmulas góticas. Este primer proyecto para el templo catedralicio respondía al estilo gótico teniendo como precedentes las catedrales de Toledo y Sevilla.
En la construcción del templo, los años entre 1510 y 1520 no ven grandes avances en la realización del proyecto de la conveniente y degna Catedral; los esfuerzos e inversiones económicas están definidos por la prioridad otorgada a la construcción y terminación de la Capilla Real, obra concluida en 1521.
PRIMERA PIEDRA: 25 DE MARZO DE 1523
En 1519 dispone el cabildo del dinero necesario para expropiar las casas que ocupaban el emplazamiento de la futura Catedral y en marzo de 1521 establece que agora se ha de començar y procedan a lo que estuviese por hacer.
En diciembre del mismo año Egas, en el transcurso de su visita anual a Granada, nombra maestro de obras a un experto albañil, Sebastián de Alcántara. El 24 de marzo de 1523 ya se mencionan las zanjas de la cimentación. Al día siguiente —25 de marzo de 1523, solemnidad litúrgica de la Anunciación del Señor— el arzobispo Antonio de Rojas Manrique (1507-1524), primer sucesor de fray Hernando, pone la primera piedra del templo catedralicio. Antes de ser destituido en abril de 1528, Egas había levantado los muros de la cabecera y la parte norte de la Catedral hasta la torre, siguiendo el estilo gótico.
ESTANCIA EN GRANADA DEL EMPERADOR, 1526
La visita a Granada de Carlos I y de Isabel de Portugal dura desde junio hasta diciembre de 1526 y tuvo una enorme repercusión para la ciudad y para su Catedral. El 7 de diciembre firma Carlos I una provisión aprobando los acuerdos de la Junta reunida en la Capilla Real y, tres días después, rubrica una cédula dirigida al arzobispo electo de Granada, fray Pedro Ramiro de Alba (1526-1528); entre sus muchos capítulos le insta a la creación de la Universidad de Granada (Estudio) para mejor doctrina e enseñamiento de los cristianos.
Durante su estancia granadina tiene Carlos I la oportunidad de ver la capilla que su abuela, Isabel la Católica, había establecido como panteón de los futuros reyes de España. En 1526 el sepulcro de los Reyes Católicos ya ocupa su lugar en el crucero de la Capilla Real estando reservado, a su lado, el lugar adecuado para los padres del Emperador: Juana y Felipe.
El sitio le parece al emperador estrecho y oscuro e impropio para unos reyes de la talla de sus abuelos maternos. Queriendo respetar la decisión de su abuela, adopta una solución de compromiso: habilitar la capilla mayor de la futura Catedral granadina como panteón imperial para el linaje de los Austrias.
